微量营养素与免疫系统——协同作用以减少感染风险的综述

干扰素γ（Interferon-gamma, IFN-γ）是一种类型的细胞因子，属于干扰素家族。它是由身体的免疫系统细胞，如T细胞和自然杀伤细胞在感染或免疫反应期间产生的。IFN-γ在调节免疫系统中扮演着重要角色，特别是在激活巨噬细胞和增强抗病毒、抗细菌和抗肿瘤的免疫应答方面。

IFN-γ的作用包括：

1. 激活巨噬细胞：IFN-γ可以增强巨噬细胞的微生物杀伤能力，使它们更有效地消灭病原体。

2. 增强抗病毒反应：IFN-γ能够增加细胞对病毒感染的抵抗力，促进病毒清除。

3. 调节免疫细胞：IFN-γ对T细胞和B细胞的增殖和分化有重要影响，它能够调节免疫细胞的反应。

4. 促进抗原处理和呈递：IFN-γ能够提高抗原呈递细胞的能力，增强抗原的处理和呈递，从而促进特异性免疫应答。

5. 影响细胞因子产生：IFN-γ还能影响其他细胞因子的产生，参与调控炎症反应和免疫应答的复杂网络。

因此，干扰素γ是连接先天免疫和适应性免疫的关键因子，它通过多种机制参与免疫防御。不过，IFN-γ的过度或不适当的产生也可能与某些自身免疫疾病和慢性炎症状态相关。

这张图表继续阐述了不同微量营养素在T细胞的分化、增殖和正常功能中的作用。每种微量营养素下的评论提供了关于它们如何影响免疫系统特定方面的细节。

• 铁：参与调节细胞因子的产生和作用；对中性粒细胞在氧化爆发期间产生的杀菌ROS（活性氧物质）的生成至关重要。
• 铜：在炎症部位积累；是铜/锌超氧化物歧化酶的一部分，这是一种关键的抗氧化酶；是呼吸暴发的重要组成部分，对IL-2的产生和反应以及抗氧化平衡很重要。
• 硒：对抗氧化酶的功能至关重要，它们作为氧化还原调节剂和细胞抗氧化剂，可能会对抗氧化应激期间产生的ROS。
• 镁：可以帮助保护DNA免受氧化损伤；高浓度可减少超氧化物阴离子的产生。
• 维生素A：参与Th1和Th2细胞的发育和分化；促进初级T细胞转化为调节性T细胞；参与T细胞和B细胞的粘膜黏附特性。
• 维生素D：参与T细胞的定位到皮肤；钙三醇抑制T细胞增殖；在先天免疫和效应T细胞功能中有刺激效应；在抗原呈递细胞的成熟和调节容忍性方面起作用。
• 维生素C：在T细胞的产生、分化和增殖中发挥作用，特别是在细胞毒性T细胞中。
• 维生素E：增强淋巴细胞的增殖和T细胞介导的功能；优化和增强Th1反应。
• 维生素B6：参与淋巴细胞增殖、分化、成熟和活性；维持Th1免疫反应。
• 维生素B12：参与单碳代谢（与叶酸相互作用）；有助于T细胞的产生，如细胞毒性T细胞；帮助调节Th细胞和细胞毒性T细胞之间的比率。
• 叶酸：支持Th1介导的免疫反应；在Th1细胞因子的产生中起作用，支持Th1反应。
• 锌：诱导细胞因子释放；在T细胞酪氨酸激酶的细胞内结合中必不可少，这对T细胞发育、分化和激活至关重要；诱导调节性T细胞的发展，因此在维持免疫容忍中很重要。
• 铁：对T细胞的分化和增殖很重要；帮助调节Th细胞和细胞毒性T细胞之间的比率。
• 铜：在T细胞的分化和增殖中起作用。

• 硒：在T细胞的分化和增殖中起作用，同时有助于提高T细胞计数，增强免疫系统的功能。硒是一个重要的微量元素，它是许多重要酶的组成部分，包括抗氧化酶，如谷胱甘肽过氧化物酶，这些酶可以保护细胞不受活性氧种（ROS）的损害。通过这种方式，硒有助于维持T细胞的完整性和功能，从而支持免疫系统的健康。缺乏硒可能会影响T细胞的发展和功能，从而削弱免疫反应。

  

  这张图表详细描述了不同微量营养素在抗体的产生和发展以及对抗原的反应中的作用。以下是每种营养素的具体功能：

  抗体的产生与发展：

  维生素A：有助于Th1和Th2细胞的发展和分化，维持正常的抗体介导的Th2反应。
  维生素D：钙三醇（维生素D的活性形式）支持抗体的产生。
  维生素C：促进淋巴细胞增殖，导致抗体数量增加。
  维生素E：抑制Th2响应。
  维生素B6：涉及氨基酸的内源合成和代谢，这是抗体的构建块。
  维生素B12：对抗体的产生和代谢很重要，通过叶酸机制。
  叶酸：对抗体的产生和代谢重要。
  锌：参与抗体产生，特别是IgG类型。
  硒：帮助维持抗体水平。
  镁：作为抗体合成的辅酶，参与抗体依赖的细胞毒性和IgM淋巴细胞的结合。
  对抗原的反应：

  维生素A：对B细胞的正常功能必不可少，对抗体反应至关重要。
  维生素D：促进抗原处理。
  维生素E：帮助形成T细胞和Th细胞之间的有效免疫突触。
  叶酸：对构建记忆T细胞很重要。
  锌：参与抗体反应，重要于免疫耐受性。
  镁：在抗原识别中起关键作用。
  这张表强调了微量营养素对免疫系统正常功能的重要性，特别是在产生必要的免疫反应以抵抗病原体入侵时。缺乏这些营养素可能会削弱抗体的产生和功能，影响身体的免疫能力。

  Calcitriol 是指 1,25-二羟维生素D3，它是维生素D的活性形式。硒蛋白是依赖硒的酶。APC 是抗原呈递细胞的缩写，DC 指的是树突细胞。IFN 是干扰素的缩写，IL 是白细胞介素。MHC 是主要组织相容性复合体，NK 表示自然杀伤细胞。PGE2 是前列腺素E2。RNS 是反应性氮物种，ROS 是反应性氧物种。Th 表示辅助T细胞，TGF 是转化生长因子。TNF 是肿瘤坏死因子，Tregs 是调节性T细胞。这些都是免疫系统中的重要组成部分，涉及免疫反应的各个层面。

  肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，简称TNF）是一种细胞因子，是免疫系统中的关键信号蛋白。TNF主要由巨噬细胞产生，但也可以由其他类型的细胞如T细胞和自然杀伤细胞产生。它在炎症反应和免疫系统调控中起着至关重要的作用。TNF的主要功能包括：

  1. 诱导炎症反应：TNF能够激活炎症细胞，诱导炎症介质的释放，从而引发局部或全身的炎症反应。

  2. 调节免疫细胞：TNF可以影响T细胞和B细胞的活性，调节免疫细胞之间的相互作用。

  3. 抗病原作用：TNF对抗病原体入侵（如细菌和病毒）有重要作用，它可以直接杀死某些类型的细胞或激活免疫系统中的其他成员以消灭入侵者。

  4. 细胞凋亡：TNF能诱导某些类型的细胞发生程序性细胞死亡，即凋亡。

  5. 影响细胞增殖和分化：TNF可以影响细胞的增殖和分化过程。

  在肿瘤生物学中，TNF得名于其在实验条件下能够诱导某些类型的肿瘤细胞坏死的能力。然而，在临床应用中，TNF并不是用于治疗癌症的常规疗法，因为它也可能引起严重的副作用。

  在某些疾病状态，如自身免疫性疾病和某些炎症性疾病中，TNF的过度产生会导致组织损伤和病理状态。因此，抑制TNF的药物（如TNF抑制剂）被用于治疗类风湿性关节炎、银屑病等炎症性疾病。

  

  缩略语解释：

  APCs：抗原呈递细胞 C3：补体成分3 CRP：C反应蛋白 Cu：铜 Fe：铁 IFNs：干扰素 Igs：免疫球蛋白 ILs：白细胞介素  GI：胃肠

  GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 MAC：膜攻击复合体 MCP-1：单核细胞趋化蛋白-1  Mg：镁  MHCs：主要组织相容性复合体 NK：自然杀伤 NO：一氧化氮  ROS：活性氧物种  Se：硒   TLRs：Toll样受体   TNF：肿瘤坏死因子 Zn：锌

这张图表是免疫系统响应病原体入侵的过程和微量营养素在其中扮演的角色的概述。图表分为四个主要部分，每个部分都强调了不同营养素在免疫功能中的作用。

1. 物理屏障：如皮肤、消化道和呼吸道，这是第一道防线。维生素A、D、C、E、B6、B12、叶酸、铁、锌、硒和镁有助于维持这些屏障的完整性。
2. 先天免疫反应：分为细胞反应和生化反应。
   • 细胞反应：包括吞噬细胞识别和消化病原体，自然杀伤细胞的活化，以及中性粒细胞和其他吞噬细胞触发氧化爆发。微量营养素如维生素C、E、铜、锌、硒和镁在这一过程中起着关键作用。
   • 生化反应：补体系统的激活，参与清除病原体和调节炎症反应，维生素A、D、C、E、B6、B12、叶酸、铁、铜、锌、硒和镁对这一反应有重要影响。
3. 炎症反应：炎症是由先天免疫细胞触发的，涉及到细胞因子如TNF、IFNγ等。维生素A、C、E、铜、锌、硒和镁有助于调节炎症。
4. 适应性免疫反应：分为抗体介导的体液免疫和细胞介导的免疫。
   • 抗体介导的体液免疫：T辅助细胞通过MHC II分子激活B细胞，维生素A、D、C、E、B6、B12、叶酸、铁、铜、锌、硒和镁对抗体的产生和功能至关重要。
   • 细胞介导的免疫：T辅助细胞激活抗原呈递细胞和细胞毒性T细胞。维生素A、D、C、E、B6、B12、叶酸、铁、铜、锌和硒对T细胞的分化、增殖和功能发挥作用。

整体而言，这张图表突出了微量营养素在支持免疫系统各个阶段中的重要性，不仅在维持物理屏障和促进先天免疫反应方面，还包括调节炎症反应和增强适应性免疫反应。这强调了合适的营养对于维持健康免疫系统的重要性。

微量营养素对免疫功能至关重要

2.1. 物理和生化屏障 身体的第一道防线包括外部和内部表面（皮肤和所有粘膜），它们形成了对抗细菌、病毒、真菌、寄生虫、花粉、灰尘和有毒化学物质的物理和化学屏障。物理屏障的结构和功能完整性需要维护以发挥最佳功能。微量营养素在这些过程中发挥着至关重要的作用。例如，铁对上皮组织的分化和生长至关重要。维生素A和锌对皮肤和粘膜细胞的结构和功能完整性很重要。肠道微生物群的组成（例如，共生和致病微生物之间的平衡）受到维生素D、A、B6、B12和叶酸的影响。维生素C对促进上皮组织中胶原蛋白的合成是必需的。它进一步增强角质形成细胞的分化和脂质合成，以及成纤维细胞的增殖和迁移。饮食中的抗氧化剂或外源性抗氧化剂，如维生素C和E，与体内的抗氧化防御协同作用，帮助保护细胞膜不受正常代谢过程中产生的自由基以及通过接触毒素和污染物造成的损伤。尽管活性氧物种（ROS）对细胞通信至关重要，例如，在高浓度下，它们可以使结构和功能细胞成分（如脂质和蛋白质）变性。因此，抗氧化剂是必需的，以将增加的浓度降低到更生理的水平，保护细胞免受损害并恢复细胞信号传导。

物理屏障可能被毛发或类似毛发的结构所覆盖，并产生富含化学物质的液体，如汗水、唾液、粘液、胆汁和胃酸；所有这些都是为了捕获或过滤外来物质，并通过清洗或移动（例如，通过咳嗽或打喷嚏）将其排出体外，或者含有抗微生物物质、酸或酶来抑制微生物的生长或将它们破坏。钙三醇（维生素D的活性形式）刺激上皮细胞中某些抗微生物肽的表达，例如那些覆盖在呼吸道内衬上的细胞，保护肺部免受感染。它还刺激胃肠道中紧密连接蛋白、E-钙黏蛋白和连接蛋白43的表达，这些蛋白作为间隙连接的结构前体，并提供胞浆和肠道屏障的细胞外环境之间的通信通道。它们还维护肾上皮屏障的功能，并增强角膜上皮屏障的功能。胃肠道是一个重要的防线，在这里上皮细胞提供物理和生化屏障，并与免疫细胞以及肠道微生物群（其中一些产生如细菌素等一系列化合物）协同工作，以加强肠道屏障，抵御病原体，限制它们与上皮细胞的直接接触。

2.2. 先天免疫 不可避免地，一些外来物质会找到方法穿透这些物理和生化屏障，但它们会遇到由入侵颗粒上的“外来”抗原分子激活的第二道防线，这些抗原分子被称为病原体相关分子模式。这些防御包括血清中的抗微生物物质（如干扰素（IFNs）和补体）、吞噬细胞和自然杀伤细胞，它们都在炎症过程中扮演角色。

2.2.1. 抗微生物物质 存在多种抑制微生物生长的抗微生物物质。干扰素通过阻止病毒复制来保护身体。成人补充硒（每天50或100微克，持续15周）可以增加干扰素γ的产生，而维生素A则会降低它的产生；维生素C、锌和铁也可能在其产生中发挥作用【3,21】。补体蛋白标记病原体，并增强吞噬细胞的吞噬作用。它们还吸引血液中的其他免疫细胞，破坏细菌的细胞膜，并通过破坏病毒的外壳或被病毒感染的细胞来对抗病毒。补体蛋白的血清水平通过维生素C增加，锌则抑制补体活性。

铁结合蛋白（例如转铁蛋白、乳铁蛋白、铁蛋白和血红蛋白）会捕获营养铁并抑制某些细菌的生长。防御素和防卫素是在中性粒细胞、单核细胞和自然杀伤细胞中合成的抗微生物肽。它们可以杀死多种微生物，尤其是细菌，并吸引抗原呈递的树突细胞（DCs）和肥大细胞。钙三醇，维生素D的活性形式，调节这些强效抗微生物肽的表达，而铜具有固有的抗微生物特性，可以破坏广泛的微生物。

2.2.2. 自然杀伤细胞和吞噬细胞 如果病原体绕过抗微生物防御，自然杀伤细胞（NK细胞）会被激活来靶向和攻击那些展示异常或不寻常的质膜蛋白的宿主细胞，并使用细胞毒素杀死这些细胞。维生素A有助于调节NK细胞的数量和功能，而维生素B6、B12、C和E，叶酸以及锌则维持或增强它们的细胞毒性活性。

当NK细胞杀死被感染的细胞时，细胞内的微生物会被释放并通过中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬作用被破坏，这些细胞会迁移到感染区域。中性粒细胞在感染早期占据主导地位，但很快就会死亡。单核细胞跟随中性粒细胞，一旦进入组织，就会变大并发展成积极吞噬的巨噬细胞。组织驻留的巨噬细胞执行从免疫监视、对感染的反应、炎症的解决到细胞碎片的清除等特定于组织的功能。已知巨噬细胞含有大量的铁，同时单核细胞和巨噬细胞（以及树突细胞和胸腺）含有维生素D受体。激活的巨噬细胞能够从循环的钙化醇合成钙三醇，钙三醇增加了单核细胞向巨噬细胞的增殖和分化。钙三醇还促进巨噬细胞的运动和吞噬能力，并增加它们的氧化爆发潜力。维生素C刺激白细胞的产生和功能，特别是中性粒细胞和单核细胞的移动，在感染期间容易被动员。在一项最近的研究中，从健康个体中分离出的中性粒细胞被预先加载脱氢抗坏血酸以增加细胞内维生素C水平。这些提高的水平并不影响超氧化物的产生或趋化作用，但确实减少了中性粒细胞胞外陷阱（NET）的形成，这表明较高的口服维生素C摄入量可能减少与NET形成相关的组织损伤。镁调节外周血中性粒细胞和嗜酸性患者的嗜酸性粒细胞的激活，高浓度的镁可以减少超氧化物阴离子的产生。

免疫细胞的吞噬作用涉及几个高度协调的步骤。最初，吞噬细胞迁移到感染区域并粘附到微生物或外来物质上，这一过程被补体蛋白增强。吞噬细胞吞噬微生物并消化它，产生氧化或呼吸暴发中的活性氧物种（ROS）。最后，一系列消化酶、抗微生物肽和蛋白以及氧化剂在吞噬体内杀死微生物。维生素A有助于巨噬细胞的吞噬作用和氧化爆发活性，而钙三醇增加吞噬作用、超氧化物合成和细菌杀伤能力。维生素C和E的抗氧化活性对于保护氧化暴发期间免受自由基损伤至关重要，而且中性粒细胞中高水平的维生素C对抵消高水平的氧化应激是必需的。维生素C还能够使包括维生素E和谷胱甘肽在内的抗氧化剂恢复到它们的活性状态，并在凋亡过程中以及巨噬细胞从感染部位清除老化的中性粒细胞中起作用。T细胞功能的下降是免疫衰老的标志，很可能是由于巨噬细胞产生的抑制T细胞的前列腺素E2。在动物模型中，维生素E的干预可以通过抑制巨噬细胞产生PGE(2)而间接保护T细胞功能。硒对于硒蛋白的功能至关重要，这些蛋白作为氧化还原调节剂和细胞抗氧化剂，因此对白细胞和NK细胞的功能很重要。它还通过谷胱甘肽过氧化物酶帮助抵抗氧化应激，通过清除过量的潜在有害的自由基。锌增强腹膜巨噬细胞对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的吞噬活性，锌缺乏会降低儿童由大肠杆菌引起的腹泻患者的单核细胞吞噬能力，但补充锌可以改善它。锌在调节氧化爆发活性中的作用不清楚。锌具有抗氧化效果，可以保护免受ROS和反应性氮物种的伤害，并且它影响抗氧化蛋白的活性。中性粒细胞产生ROS以杀死病原体需要铁。NADPH氧化酶复合体的激活产生超氧化物阴离子(O2-)，它通过歧化作用转化为过氧化氢(H2O2)。通过芬顿反应，H2O2氧化亚铁铁生成高度活性的OH-。通过类似芬顿的反应，铜也可以催化形成ROS，因此被用于杀死病原体，同时它还作为自由基清除剂。镁有助于保护DNA免受氧化损伤，并参与调节凋亡。

吞噬作用可以通过细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）介导，主要由巨噬细胞产生，它刺激中性粒细胞和巨噬细胞在炎症部位积聚，并激励它们杀死微生物。TNF-α的产生受到钙三醇的增强。

2.2.3. 炎症反应 组织可能会因病原体或其他因素（如毒素、污染物、创伤和极端温度）而受损。这会引发炎症反应，清除伤害部位的任何外来物质，显著减少病原体向其他组织的传播，并为组织修复准备现场。伴随炎症可能出现的发热可以加强干扰素（IFNs）的效果，抑制某些微生物的生长，并加速有助于修复的身体反应。受伤后，毛细血管会短暂收缩，随后由于肥大细胞、嗜碱性粒细胞和血小板释放的组胺导致血管扩张，增加血流和血管通透性。这些生理反应可以在伤害或感染部位稀释细菌产物和毒素，并促进吞噬细胞的涌入，当它们被病原体上的PAMPs或opsins激活时，会增强炎症反应。被激活的吞噬细胞释放促炎和抗炎细胞因子/趋化因子、缓激肽、前列腺素、白三烯和补体，这些物质保持毛细血管扩张，使组织充满液体，并增加中性粒细胞的数量以对抗病原体。随后，巨噬细胞被招募来清理死细胞和碎片，随之进行愈合。

维生素A有助于调节IL-2和促炎肿瘤坏死因子α（TNF-α）的产生，这激活了巨噬细胞的抗微生物作用。补充维生素D可以通过上调MAPK磷酸酶-1和抑制p38激活来减少巨噬细胞产生促炎细胞因子，增加抗炎细胞因子的表达。维生素E减少前列腺素E2（具有免疫抑制活性）的产生，而维生素C调节细胞因子的产生并降低组胺水平。在参与弗雷明汉子孙研究的2229名成人中，那些吡哆醛50-磷酸（PLP，维生素B6活性形式）水平最低的人有最高水平的慢性炎症，而那些PLP水平最高的人有最低的炎症评分。PLP是150多种酶反应的辅因子，可能通过参与产生具有免疫调节效果的代谢产物的途径来帮助调节炎症。体外和体内研究表明，铁丰富的状态促进了M2型巨噬细胞表型（与伤口愈合和组织修复相关）的形成，并通过减少NF-kB p65核转位来负面调节M1型促炎反应（如ROS的产生）。锌是一种抗炎剂，而铜对于IL-2的产生和对适应性免疫细胞的响应很重要，并在炎症部位积聚。