线粒体功能障碍和慢性疾病

代谢专栏健康专栏
2023年11月11日
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不是这么好的燃料。然后，线粒体真的很重要，事实上，如果我们饿死，如果我们的线粒体死了，那就完了。谁在乎我们的肌肉、大脑或任何其他事情呢？如果线粒体本身死了，那就是一切的结束。而线粒体的问题在于，制造ATP是一项非常艰巨的工作，对制造ATP的线粒体来说非常有害。事实上，正如我在书中所谈到的那样，有趣的是，你和我每天制造140磅的ATP，我们并没有吃下140磅的食物，大半数的听众可能并不重达140磅，但每天我们制造了140磅的ATP。你会问：它去哪了？答案是，我们花费了它，我们将它作为货币用于驱动所有细胞机制。所以，如果酮体并不是特别好的燃料，当我们饿时我们当然会产生酮体，那么酮体还能做什么？有趣的是，我偶然发现了一篇由Martin Brand所写的论文，我要对他表示敬意，尽管我从未见过他，他写了一篇令人着迷的小论文，标题是“解耦以生存”。我们将讨论解耦，但我在这里会简短些。

Brand提议，如果你正在挨饿，那么线粒体必须不惜一切代价保护自己。制造能量是一项艰巨的工作，因此，线粒体应当通过实际上制造更少的能量、更少的ATP，并实际上浪费大量进入电子传递链用于制造ATP的热量，来保护自己免受损害。乍一看，你会想，这是个多么愚蠢的想法，因为如果你的热量正在耗尽，如果你没有食物，你会认为你的线粒体会被指示变得极为高效，从每一点热量中得到尽可能多的ATP，因为没有什么是多余的。事实上，Brand和其他人现在已经证明，实际情况恰恰相反，线粒体浪费热量。他还展示了，我在书中也提到的，发生的第二件事。我喜欢用狗和狗雪橇的比喻。我们可以把狗绑在狗雪橇上，狗可以拉狗雪橇，但它不会拉得很快，也走不远就会累了。但如果我们再加上五只狗，组成一个六队的狗雪橇，那么现在我们会走得更快，走得更远，但每只狗只需做原来一只狗所需做的六分之一的工作。唯一的缺点是六只狗需要的食物比一只狗多。

所以，在一个绝妙的发现中，线粒体不仅被酮体告知、由酮体发出信号告诉它们不要工作得那么辛苦，它们也同时被告知去分裂并制造更多，像狗拉狗雪橇那样增加更多的伙伴。关于线粒体令人兴奋的事情，如你我所知，是线粒体包含它们自己的DNA，它们可以单独分裂，而不是当细胞分裂时。所以通过这个信号，线粒体被告知不要那么努力工作，而是增加更多，让更多的人参与，分散工作量。你们仍然可以制造我们所需要的同样的ATP，但你们中的任何一个都不会在过程中受到损害。当你从这个角度看时，你会说，哇，这实际上是一个非常智慧的设计，我从未想过要这样做，但显然有人这么做了。现在Brand接着说，他说：我知道你们不信我，但让我们看看那些超级老的人，看看世界各地105岁的人，看看他们的线粒体里发生了什么。事实证明，这种浪费燃料是通过在中央俱乐部打开紧急出口来完成的，我在书中提到了这点，但简单来说，制造能量是硬活。这就像一个压力锅。压力锅非常高效，非常好，但如果压力太大，压力锅会爆炸。

压力锅有一个弹出阀，所以当压力太大时，你知道蒸汽会释放出来。线粒体也有弹出阀，而这些弹出阀是由所谓的解偶联蛋白控制的。这些蛋白控制阀门的弹出，事实上有五个这样的阀门。而那些超级老的人们有最多的活化解偶联蛋白比任何人都多。当我看到这个时，我惊叹地说，哦我的天，你知道，这里是长寿的秘密，就是解偶联你的线粒体，让它们有紧急的弹出阀，让它们召集其他线粒体来完成工作，结果是你实际上会减轻体重，因为它们正在进行热量旁路，它们正在抛弃燃料。这也是我听说你谈论过的，那些寿命最长的社区也有一种特殊的脂肪，是的，浓度更高，那就是棕色脂肪。你能解释一下那是什么以及它与你刚刚提到的线粒体解偶联在这些社区之间的关系吗？是的，很多人都知道棕色脂肪。棕色脂肪实际上是因为它充满了线粒体，所以塞满了线粒体，它在显微镜下实际上看起来是棕色的。

白色脂肪是我们传统的储存脂肪，因为很明显它们没有很多的线粒体，所以被称为白色脂肪。我们知道婴儿有很多棕色脂肪，我们认为这是因为他们需要产生很多热量来维持生命。但如书中所示，非常健康的人拥有的棕色脂肪比不健康的人多得多。事实证明，棕色脂肪是非常活跃的解偶联线粒体，它们解偶联得越多，你在很多方面都会更健康，书中也有详细介绍。有趣的是，你实际上可以将白色脂肪转化为棕色脂肪，它被称为米色脂肪，因为它实际上是在增加越来越多的线粒体到普通的脂肪细胞中，从白色脂肪转化为棕色脂肪。

有趣的是，制造棕色和米色脂肪的方式是通过我在书中讲述的各种技巧来解偶联线粒体。现在，对于那些至少熟悉生酮饮食的人，但也许自己还没有尝试过，他们知道一个更传统的生酮饮食会是什么样子。正如你提到的，你在饮食中使用了生酮方法已经有20年的时间了，你在书中详细描述了所有最新的研究和最新的食物，我们等下会讨论一些。但我想问你的问题是作为这个对比的一部分，很多人也会说我正在做生酮饮食，但他们并没有实际测量他们体内的酮体产生。对于那些已经这样做的人，我有很多朋友这样做，其中一件他们提到的事是真正进入酮症实际上很难，确实如此，即使只吃一点点碳水化合物，不吃足够的脂肪，你实际上真的不能进入酮症。所以很多认为他们正在执行传统的生酮饮食的人，他们实际上很难进入酮症，或者不产生那么多的酮体。关于这点你有什么想法吗？是的，那绝对是真的，你知道，我们测量了所有病人的空腹血酮水平，这是很有趣的，我在书中谈到了一个名叫Miranda的女人，这不是她真正的名字，但她在医学监督下已经进行了传统的高脂肪生酮饮食两年了，但她继续增加体重，事实上许多生酮饮食者都是这样的。

于是，她来找我，我们做了她的初步血液检查，首先，她并没有产生任何酮体，其次，她有胰岛素抵抗，她有糖尿病前期，她有新陈代谢的不灵活性，她有新陈代谢综合症。她实际上很震惊，她说：“你什么意思，这是不可能的，你知道我已经吃这种高脂肪饮食两年了，你怎么说我没有制造酮体？”我说：“看，这是证据。”

她说：“那为什么呢？”好吧，这是一个残酷的真相：50%的正常体重的人不能从燃烧脂肪为燃料转换到燃烧葡萄糖为燃料；88%的超重人群不能转换到燃烧脂肪为燃料；99%的肥胖人群不能做到这一点。为什么呢？

实际上，这是一个很酷的设计，一旦你理解了这个设计，那么修复就很简单了。所以设计的关键是胰岛素，现在大多数人都知道胰岛素。胰岛素主要是将你摄入的糖和蛋白质送到主要是我们的肌肉细胞中，它就像一个推销员，它说：“嘿伙计，这个人刚吃了一些很棒的东西，打开门，我要把这些东西卖给你。”

但对于我们大多数人来说，我们的细胞已经饱满了，它们已经吃得很饱了。它们说：“不，我真的不能再吃了，虽然看起来很美味，但请真的，我不想吃。” 但胰岛素必须处理这些食物，所以它召集了一群朋友，试图将这些食物塞进肌肉细胞中。但是肌肉细胞反抗说：“不，这里没地方了。” 胰岛素说：“好吧，有一天你会感谢我的，我会把这些多余的卡路里储存为脂肪，因为总有一天饥荒会到来的，到那时你会感谢我为你存储了所有这些脂肪。” 因此，胰岛素激活了一个叫做脂蛋白酯酶的酶，将我们吃的东西转化为脂肪。到目前为止一切都好。

脂肪细胞中的脂肪需要被另一个酶释放出来，这个酶叫做激素敏感性脂酶。真的，哪种激素会使激素敏感性脂酶变得敏感呢？胰岛素。为什么呢？因为如果你正在吃东西并试图储存脂肪，你最不想做的就是从储存中取出脂肪，这是愚蠢的——一个人把它带进去，另一个人把它带出来。所以当胰岛素存在时，激素敏感性脂酶被阻断，它不会被激活。可悲的是，我们中的绝大多数人，特别是我在实践中看到的绝大多数人，都有一个升高的胰岛素水平。所以当他们开始吃生酮饮食，停止摄入碳水化合物，限制他们的蛋白质摄入并摄入大量脂肪时，那些脂肪仍然被困在脂肪细胞中，因为对于大多数人来说，胰岛素实际上需要很长时间才能下降。这就像到处都是水，但却没有一滴可以喝。因此，你可以吃生酮饮食，但除非你的胰岛素水平下降，否则你在传统的高脂饮食中实际上无法产生酮体。

Note:

“解偶联线粒体”（Uncoupling mitochondria）是一个涉及线粒体能量代谢的生物学概念。为了更好地理解这一概念，我们首先需要了解线粒体的基本功能和其如何生成能量。

线粒体被认为是细胞的“能量工厂”。它们主要通过一个过程称为氧化磷酸化（oxidative phosphorylation）来生成细胞能量货币——三磷酸腺苷（ATP）。在这个过程中，电子在电子传递链（a series of protein complexes located in the mitochondria）中传递，并推动质子（H+）跨线粒体内膜进行运输。这创建了一个质子浓度梯度，也被称为质子动力势。当质子通过一个酶叫做ATP合酶（ATP synthase）回流到线粒体的内部时，这个势能被用来合成ATP。

“解偶联”是指这个过程被打破或“解开”的情况，即电子传递链继续运作，但是它与ATP的生产不再紧密耦合。这通常是由所谓的“解偶联蛋白”（uncoupling proteins, UCPs）引起的。当UCPs活跃时，它们允许质子绕过ATP合酶重新进入线粒体的内部，这样就不会生成ATP，但是会产生热量。

这种解偶联有什么意义呢？

热量产生：这是某些动物，如啮齿动物，在寒冷环境中产生体热的一种机制，帮助它们维持体温。
保护机制：通过减少潜在的有害的自由基生成，解偶联可能为细胞提供了某种保护。
能量平衡与体重控制：解偶联可能在调节能量平衡和体重控制中发挥作用。有一些研究表明，增加线粒体解偶联可能增加脂肪燃烧和能量消耗，从而对抗肥胖。

但是，过度解偶联可能导致细胞无法有效地产生足够的ATP，从而影响细胞的功能。因此，线粒体解偶联是一个需要精确调节的过程。