黏膜阿克曼氏菌 Akkermansia muciniphila
Akkermansia muciniphila的益生菌。A. muciniphila是一种肠道共生菌，主要存在于粘膜层中，被认为是益生菌的有力候选者。它在改善宿主的代谢功能和免疫反应方面具有重要价值，并可能在癌症治疗中发挥作用。然而，目前的研究主要集中在A. muciniphila与疾病之间的相关性上，其因果关系仍不清楚。文中还讨论了A. muciniphila的细菌学特性、安全性、与代谢紊乱、免疫疾病和癌症治疗的因果关系。尽管在动物实验中已有一些干预研究，但关于其在人类中的安全性和有效性的研究还很有限。
黏膜阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）作为一种最近从人类粪便中分离出的严格厌氧菌，能够作为其唯一的碳和氮源分解粘蛋白。它的这种独特功能以及在几乎所有生命阶段的普遍性和丰富性，为其在下一代治疗性益生菌应用中开辟了新途径。研究表明，A. muciniphila 能调节代谢和免疫功能，从而保护小鼠免受高脂饮食的影响，并且能分解粘蛋白，对其他分解粘蛋白的病原菌产生竞争性抑制。这些发现为A. muciniphila 成为有前途的益生菌提供了合理性。然而，目前含有A. muciniphila的产品尚未在全球范围内上市，其与宿主互动的确切机制尚不清楚。基于先前的人类和动物研究，对A. muciniphila的广泛评估仍然是必需的。本文将总结并提供有关A. muciniphila的细菌学特性、安全性、致病性、抗生素耐药性以及其对宿主健康和疾病的影响的最新信息。
黏膜阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）是一种椭圆形、严格厌氧、非运动性、革兰氏阴性细菌，不形成内孢子。它最初于2004年在荷兰瓦赫宁根大学被发现，当时正在寻找一种新的人类粪便中的粘蛋白降解微生物。A. muciniphila 是人类肠道中门脆弱菌门（Verrucomicrobia）唯一的代表。其基因组为一个2.66 Mbp的圆形染色体，与其在脆弱菌门中最近的亲属只有29%的基因相似。近期，通过全基因组测序，发现A. muciniphila具有高遗传多样性，拥有5644个独特蛋白，并被分类为三个物种级别的谱系群，展现出不同的功能特征。
黏膜阿克曼氏菌广泛分布于人类和动物的肠道。它原本被归类为严格厌氧菌，但近期研究发现它能够耐受低氧水平。这种特性与一些肠道厌氧定植者如Bacteroides fragilis和Bifidobacterium adolescentis相似，即使暴露于环境空气中48小时后仍能存活。黏膜阿克曼氏菌在宿主肠道粘膜层中丰富，尤其是在盲肠中。它在健康成人和婴儿的肠道中无处不在，从出生开始就占据肠道微生物群的1-4%，但在老年人中逐渐减少。此外，黏膜阿克曼氏菌也存在于人乳中，可能通过母乳传递给婴儿，有助于其在新生儿肠道中成功定植。
黏膜阿克曼氏菌被分为三个具有不同代谢特征的物种级谱系群，但目前的研究主要集中在MucT株。由于对氧敏感且生长介质为动物源性化合物，其在临床应用上受到限制。Ottman等人建立了一个基因组规模的代谢模型来评估A. muciniphila的底物利用能力，发现它能利用由粘蛋白分解而来的单糖。Plovier等人报告，A. muciniphila可以在合成培养基上生长，该培养基避免了所有与人不兼容的化合物，且对人类安全。最近的研究表明，该代谢模型可准确预测A. muciniphila在合成培养基上的生长。
Ouwerkerk等人（2017a,b）提出了一种高效的可扩展工作流程，用于在严格厌氧条件下制备和保存黏膜阿克曼氏菌的活细胞，以便用于治疗干预。在这个过程中，使用了一种厌氧平板系统来量化A. muciniphila活细胞的恢复和存活。保存的A. muciniphila细胞显示出非常高的稳定性，在甘油添加的培养基中在-80°C保存超过一年的存活率达到97.9 ± 4.5%。这些结果可能为将来使用A. muciniphila作为治疗产品的临床研究铺平道路。
目前关于黏膜阿克曼氏菌的大量研究主要集中于其与疾病的关系，但尚未明确其对疾病的因果关系。虽然一些直接干预的研究主要使用动物模型，但关于人类的临床试验尚未公开发布，因此缺乏有关A. muciniphila在人类中安全性的强有力证据。不过，初步研究表明这种细菌对人类干预应该是安全的。Dubourg等人（2013年）报告称，在使用广谱抗生素治疗后，A. muciniphila在人体中的丰度达到60%时，没有发生不良事件。Plovier等人（2017年）的一项正在进行的临床研究首次评估了A. muciniphila在超重受试者中的安全性和耐受性。在为期两周的口服A. muciniphila治疗后，发现活体和巴氏杀菌处理过的A. muciniphila在超重个体中被耐受且安全。
黏膜阿克曼氏菌目前尚未与任何疾病或病症明确相关联。其潜在的致病性主要源于其附着到肠道粘膜层的降解过程，这可能涉及一些初始的致病行为。与病原体不同，A. muciniphila 作为粘蛋白降解剂主要停留在外层粘膜层，不会到达内层粘膜。尽管粘蛋白的降解本身被视为类似病原体的行为，但它被认为是肠道自我更新平衡的正常过程。迄今为止，没有证据表明A. muciniphila 单独引起致病性，但也不清楚它是否可能与其他细菌共同引发疾病。
黏膜阿克曼氏菌作为一种革兰氏阴性细菌，虽含有脂多糖，但并未与内毒素血症相关联。它甚至能降低高脂饮食小鼠体内的内毒素水平。粘蛋白降解产物被认为能通过诸如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、干扰素γ（INF-γ）、白细胞介素10（IL-10）和IL-4等信号调节宿主免疫系统。研究表明，与A. muciniphila丰度增加相关的是抗炎细胞因子IL-10和IL-4水平的降低，以及促炎细胞因子TNF-α和IFN-γ水平的升高。因此，使用A. muciniphila治疗被认为是安全且合理的。
黏膜阿克曼氏菌能够附着在粘膜层上，这被认为是有益的益生菌特性。肠道粘膜层主要保护上皮细胞免受微生物侵袭，并为利用其作为营养物的微生物提供生长能量。肠道中A. muciniphila水平低可能导致粘膜层变薄，从而削弱肠道屏障功能，使毒素更易侵入宿主。A. muciniphila与宿主的关系不仅体现在葡萄糖、蛋白质和脂类代谢相关能量的摄入、利用和消耗上，也体现在粘膜层完整性及相关的粘膜免疫反应上。A. muciniphila不仅参与宿主免疫调节，还增强肠上皮细胞完整性和粘膜层厚度，从而促进肠道健康。
Akkermansia muciniphila 对改善宿主的代谢功能具有重要价值，主要体现在其调节肠道屏障功能和抗炎作用上。它通过强化肠黏膜屏障，降低炎症水平，帮助维持肠道微生态平衡。这种机制对于防治与代谢紊乱相关的疾病（如肥胖、2型糖尿病和心血管疾病）具有潜在益处。A. muciniphila还可能通过调节宿主的能量代谢和血脂水平来发挥作用。
Akkermansia muciniphila 能通过几种方式调节宿主的能量代谢。它有助于维持肠道黏膜的完整性，这对于能量吸收和代谢平衡至关重要。此外，A. muciniphila 可以影响肠道中的其他微生物群落，进而影响营养物质的代谢。它还可能直接作用于宿主的代谢途径，例如通过调节脂肪酸的代谢来影响能量的使用和储存。这些作用机制显示了A. muciniphila在调节能量代谢方面的潜在重要性。
Akkermansia muciniphila 可以通过几种机制调节脂肪酸的代谢。首先，它能改善肠道屏障功能，减少慢性炎症，从而影响脂肪酸的吸收和代谢。此外，A. muciniphila 可能通过与肠道中其他微生物的相互作用，影响脂肪酸的产生和利用。还有证据显示，A. muciniphila 可以调节宿主的脂肪组织，影响脂肪酸的储存和释放。这些作用共同促进脂肪酸代谢的平衡，有助于维持代谢健康。
Akkermansia muciniphila 与代谢紊乱的关系主要体现在其对肠道屏障功能的正面影响。通过增强肠道屏障，减少炎症反应，A. muciniphila 能够帮助改善与代谢紊乱相关的疾病，如肥胖、2型糖尿病和心血管疾病。它还可能通过调节脂肪酸和能量的代谢来影响宿主的总体代谢健康。这些发现表明，A. muciniphila 可能是治疗或预防代谢紊乱相关疾病的潜在靶点。
黏膜阿克曼氏菌 (Akkermansia muciniphila) 在健康个体的肠道菌群中丰富，对预防和治疗肥胖、2型糖尿病和其他代谢功能紊乱具有积极作用。研究发现，其丰度与小鼠和人类的体重成反比。在肥胖小鼠中，它通过诱导Foxp3调节性T细胞显著增加葡萄糖耐受性，并减轻脂肪炎症。禁食后向超重受试者补充益生菌，观察到A. muciniphila水平明显增加。此外，A. muciniphila还能降低肠道渗透性指标血脂多糖的水平，影响高脂饮食小鼠的肠道屏障功能和代谢功能。在肥胖患者中，A. muciniphila的基线水平与空腹血糖、腰臀比和皮下脂肪细胞直径负相关。限制能量摄入6周后，基线时A. muciniphila丰度高的患者显示出显著改善的胰岛素敏感性和其他肥胖相关临床指标。因此，A. muciniphila可作为代谢标记物，指示肥胖风险降低，并可能直接用于改善葡萄糖和脂质代谢，治疗肥胖。
Chelakkot等人（2018年）的研究显示，与2型糖尿病患者相比，健康人的粪便中含有更多的黏膜阿克曼氏菌胞外囊泡（AmEVs）。另一项研究发现，与正常葡萄糖耐受的人相比，前期糖尿病和2型糖尿病患者体内A. muciniphila的丰度降低（张等，2013年）。A. muciniphila与2型糖尿病的关系也体现在使用二甲双胍的病例中（Lee和Ko，2014年）。A. muciniphila水平高的患者似乎有助于提高二甲双胍的效果（Shin等，2014年）。这一发现得到了Forslund等（2015年）最近研究中A. muciniphila水平增加与二甲双胍效果相关性的确认。尽管涉及的机制尚不完全清楚，但这些动物实验和相关人类研究为A. muciniphila调节能量平衡和葡萄糖代谢提供了有力支持。
数项动物实验和一项人类研究已经直接使用黏膜阿克曼氏菌（A. muciniphila）进行干预，以评估其治疗代谢性疾病的效果。2013年，Everard等人报告称，高脂饮食引起的糖尿病和肥胖小鼠体内A. muciniphila的丰度减少，通过胃管给予活性A. muciniphila能改善小鼠的代谢功能。2017年，Hanninen等人发现，将低糖尿病发病率小鼠的肠道菌群移植到高发病率小鼠中，并不能减少糖尿病发病率，但移植单株A. muciniphila则可以。Chelakkot等（2018年）报告称，口服AmEVs可能通过改变高脂饮食小鼠的肠道通透性和屏障完整性来改善代谢功能。Plovier等（2017年）进行的一项临床研究评估了A. muciniphila对代谢综合征的效果，初步人类数据至少表明口服这种细菌是安全的。这些结果表明，A. muciniphila有望成为治疗代谢性疾病的潜在疗法。
儿童过敏性疾病中黏膜阿克曼氏菌（A. muciniphila）数量的减少表明它在与IgE相关的过敏性疾病中扮演重要角色。A. muciniphila与过敏性儿童的免疫反应低水平的相关性表明，它可能与肠上皮细胞相互作用，产生IL-8以达到免疫调节效果。此外，A. muciniphila数量的减少与炎症性肠病（IBD）的发生密切相关。在IBD患者的肠黏膜中，A. muciniphila的丰度显著低于健康人。尽管存在这些关联，但直接通过人类实验干预A. muciniphila以阐明其与宿主免疫疾病之间的因果关系的研究仍然缺乏。
2018年连续发表的三篇文章显示了肠道微生物群与抗PD-1抗体在癌症治疗中的重要性。Routy等人分析了免疫检查点抑制剂治疗效果与不同癌症患者肠道微生物群的关系，发现对PD-1抗体有积极反应的患者肠道中黏膜阿克曼氏菌水平显著增加。实验表明，将对免疫治疗有积极反应的患者的粪便微生物群移植到无菌小鼠中，可以实现对抗PD-1抗体的积极反应。Matson等人和Gopalakrishnan等人的研究也表明，对PD-1阻断治疗有积极反应的黑色素瘤患者肠道中有更高水平的良好肠道细菌。这些研究表明，癌症免疫治疗结合黏膜阿克曼氏菌等重要益生菌，预计将在不久的将来为患者带来更好的临床效果。
Wang等人（2018a,b）报告了一例高级别转移性膀胱癌患者，在接受联合CTLA-4和PD-1阻断治疗后出现了与免疫检查点抑制剂（ICI）相关的结肠炎。该患者在接受粪便微生物移植（FMT）成功治疗ICI相关结肠炎后，捐赠者衍生的细菌在患者肠道中有效定植，其中包括明显增加的黏膜阿克曼氏菌。这表明黏膜阿克曼氏菌在癌症治疗中具有潜在作用，需要进一步研究确认。
结论：
黏膜阿克曼氏菌作为一种潜在的益生菌，能有效利用胃肠道粘蛋白，与宿主的代谢和免疫反应密切相关。它被视为治疗与微生物群相关的疾病（如结肠炎、代谢综合征、免疫疾病和癌症）的潜在治疗靶点。初步的人类数据表明口服黏膜阿克曼氏菌是安全的，但其效果还需要在未来的更多人类临床试验中进一步验证。
供稿：加拿大通用营养集团
Contributed by General Nutrition Group