铜的营养关系与TMA
From Dr. David Watt
介绍
1928年，矿物质铜被证明是动物造血的必需营养素。Mills等人后来报道了铜在人类中的治疗用途和需求。铜后来被发现是许多重要酶的成分，包括细胞色素c氧化酶、超氧化物歧化酶（细胞质）、铜蓝蛋白、多巴胺B-羟化酶、赖氨酸氧化酶、酪氨酸酶和单胺氧化酶。一名健康成年人的铜含量约为80毫克。最高水平的铜含量在肝脏和大脑中发现，其次是心脏、肾脏、胰腺、脾脏、肺、骨骼和肌肉。
通过人体头发的组织矿物分析（TMA）评估铜的含量
头发的TMA已被证明是评估营养铜状态的一种良好方法。最近，Medeiros在动物中报告了TMA铜水平与三种不同膳食铜摄入水平的正相关性。该研究支持使用TMA检测铜和其他矿物质饮食变化的可行性。Medeiros的研究还证实了早期研究者的发现，这也支持使用TMA评估铜状态的有效性。Ikeda等人发现，儿童的头发中铜的浓度与血红蛋白水平相关。发现头发中铜的浓度反映了肝脏中铜的浓度。一项报告母亲和新生儿头发矿物质含量的研究显示，金属元素（包括铜）具有极好的相关性，并建立了使用TMA监测母体和胎儿营养矿物质状态的基础。
Trace Elements公司确定的理想TMA铜水平为每百分之2.5毫克。当正确采样时，TMA可以提供营养铜状态的良好指标，以及与其他协同作用和拮抗微量元素的关系。
与铜失衡相关的疾病
最早发现与铜缺乏相关的疾病之一是缺铁性贫血，只能通过铜补充来纠正。铜缺乏会影响铁的吸收，减少血红素的合成，并增加储存组织中铁的积累。这些过程依赖于铜酶铜蓝蛋白的作用。慢性铜缺乏可导致铁过多症，这是一种由于血红蛋白铁的再利用受损而导致体内组织中铁积累增加的情况。铁过多症已知会发生在恶性肿瘤、炎症性疾病和类风湿关节炎中。
类风湿关节炎和铜
由于铜缺乏导致关节中铁的积累可能是类风湿关节炎的主要贡献因素。Kishore等人报告的研究说明了铜缺乏和动物关节炎之间的关系。在摄取铜不足的饮食下，佐剂性关节炎在动物中更为严重，组织中的铁水平超过正常水平的四倍以上。据称，类风湿关节炎在过去一个世纪内因工业化（即增加镉、锌、铅等铜拮抗剂的生产和使用）而普遍发生。Rainsford提出，在工业化前的欧洲时期，类风湿关节炎的低发病率可能是由于该时期常用的铜制烹饪和餐具的保护作用。患有类风湿关节炎的患者的TMA研究几乎总是显示出组织铜水平低。慢性病例显示高的铁/铜比值。组织铁/铜比值升高也可能表明存在慢性细菌感染。类风湿关节炎可能是由于感染因素导致铜耗竭或铜平衡失调而继发或有时是由感染因素直接引起的。同时，人们也知道，妊娠和胆道阻塞等与增加铜储存相关的情况会导致类风湿关节炎的自发缓解。澳大利亚的一项研究（Walker等人）证明，通过皮肤吸收铜手镯释放的铜可以改善类风湿关节炎的症状。
TMA研究清楚地表明，某些类型的类风湿关节炎患者具有增加的铜需求。然而，TMA研究已经揭示，在患有骨关节炎的患者中，组织铜水平高于正常水平。这可以通过稍后讨论的钙-铜-维生素D关系来解释。
感染 – 细菌感染 已知感染会影响矿物质代谢和需求。
在细菌感染期间，铁被隔离到存储组织中（网状内皮细胞-骨髓-脾脏-肝脏）。这是一种正常的反应，因为细菌需要铁来繁殖；因此，身体从血清中移除这种营养来源。其次，血清中的铜升高，因为它被从储存组织中移除，从而提高了对入侵的生物体进行攻击和克服的能力。组织矿物质浓度则呈相反趋势。在慢性感染状态下，组织中的铁增加，而组织中的铜降低。这种组织矿物质模式（升高的铁/铜比值）强烈表明存在慢性感染。慢性感染最常见的来源是牙周脓肿，常常多年存在而患者并不知晓。
感染 – 病毒
病毒感染会产生一种合成反应，而细菌感染会产生一种分解反应。组织铜缺乏常见于慢性细菌感染，而慢性病毒感染则可导致组织铜升高。目前还不清楚感染状况是否会导致TMA铜异常，但强烈怀疑铜状态可能使个体易感病毒或细菌感染。Luster等人的研究表明，雌激素对免疫系统有促进或抑制作用。因此，铜与雌激素之间的关系不容忽视。还有报道称，在月经前（此时雌激素和铜水平高）女性更容易感染病毒，而在月经后（此时雌激素和铜水平下降）更容易感染细菌。总的来说，我们发现铜缺乏会导致细胞免疫紊乱，而铜过多会导致体液免疫紊乱。
这些信息表明，任何拮抗铜储存的因素都可以被认为具有抗病毒性质。那些协同作用的因素，如维生素D、B1、B12和B10，可以被认为具有抗细菌性质（见图1和2）。例如，被认为是抗感染维生素的维生素A，可以专门被归类为抗病毒维生素。维生素C和锌也是如此。然而，锌、维生素C和维生素A对铜具有相互拮抗作用；如果铜缺乏的个体过量摄入这些营养素，它们实际上可能会促进感染过程，特别是细菌感染。
TMA研究表明，慢性念珠菌感染通常与铜过量有关。因此，对铜具有拮抗作用的矿物质和维生素可以被认为具有抗真菌和抗酵母的特性（见图1和2）。
TMA研究还发现，一些类型的恶性肿瘤通常具有低的铜水平，其中大部分为分解代谢或高度转移的类型。根据恶性肿瘤的类型，组织中可能存在高的铁/铜比值，也可能不存在。有报道称，在何杰金氏病的组织和淋巴结中发现了铁积累。TMA研究揭示了某些恶性肿瘤状况下对铜的需求增加。铜的必要性是显而易见的，因为它在呼吸酶系统中发挥作用，并参与超氧化物歧化酶活性，有助于保护细胞免受氧毒性损伤。细胞色素c氧化酶是电子传递链中的末端氧化酶，依赖于铜。细胞色素c氧化酶活性的降低导致线粒体变得肿大并且在铜缺乏进一步加重时变形。动物研究已经证实了某些铜化合物作为抗肿瘤药物的效果。添加铜可以减缓肿瘤生长，减少转移，并增加某些肿瘤动物的存活率。几份报告表明，一些恶性肿瘤的严重程度随着血清铜水平的升高而增加，在缓解时则恢复正常。
铜缺乏的早期迹象之一是骨质疏松症
许多涉及胶原合成和骨有机基质交联的酶需要铜。铜缺乏导致的骨变化包括骨小梁形成的丧失和皮质变薄。在TMA研究中，通常会发现低的组织钙水平和低的组织铜水平。通过TMA研究，骨质疏松症已与铜缺乏和铜过量联系起来，并被分为I型或II型骨质疏松症。
血管系统的结构和完整性与铜密切相关。
生产酶溶胶氧化酶所需的足够铜量与弹性蛋白形成的质量和数量以及胶原交联有关。因此，铜缺乏与血管缺陷，如动脉瘤、心脏扩大、心力衰竭和梗死有关。Klevay报告说相对铜缺乏可能会导致缺血性心脏病。相对于锌的铜缺乏会导致HDL（高密度脂蛋白）的降低和LDL（低密度脂蛋白）的增加。铜过量也可能导致心血管问题，由于高胆固醇血症与甲状腺功能减退有关。过量的铜会对甲状腺活动和锌状态产生不利影响。
正如先前提到的，正常的弹性蛋白和胶原蛋白的生产和完整性需要足够的铜，它们是韧带和椎间盘核的组成部分。其他矿物质和维生素也参与胶原和弹性蛋白的合成。例如，维生素C需要对脯氨酸进行羟基化，形成tropollogen链。维生素C、铁和锰都参与赖氨酸转化为羟基赖氨酸的过程。锰需要酰半乳糖转移酶和葡萄糖转移酶的活性，锌参与蛋白质合成。每种营养素都受铜的影响（见图1和2）。
Davies报道了关于卤草病的研究，该病似乎会导致铜缺乏，从而导致结构性骨骼异常，包括脊柱侧弯，脊椎病和驼背脊柱侧弯。组织铜过多也与结构性骨骼缺陷有关。Pratt和Phippen报道了发现，头发铜含量升高与特发性脊柱侧弯有关。铜和雌激素可能通过协同作用对脊柱侧弯做出贡献。在怀孕期间，雌激素会松弛骶髂关节和耻骨联合的盆韧带，为分娩过程做准备40。由此产生的弹性使胎儿在通过分娩道时阻力较小。当然，雌激素的作用不仅限于骨盆。通过拮抗或产生其他营养素（见图1和2）的缺乏，铜升高还会导致整个骨骼结构的韧带松弛。因此，任何增加铜储存的因素，如口服避孕药和宫内节育器的使用、怀孕、胆汁淤积等，都可能导致结构性骨骼不稳定和韧带松弛。
铜缺乏已知会影响中枢神经系统
动物研究的报告显示，铜缺乏会导致髓鞘形成缺陷。TMA研究的观察显示，多发性硬化患者组织铜水平较低。Douglas等人在他们的报告中证实了这一发现，他们发现40名多发性硬化患者的头发铜水平与42名对照组存在显著差异。类似的观察也出现在帕金森病患者的TMA模式中。动物研究的信息强烈暗示了铜缺乏在人类帕金森病中可能是一个因素，因为在铜缺乏的动物和帕金森病患者中，多巴胺水平都较低。
Menkes病，也称为钢发病，是婴儿铜代谢的遗传性先天错误。患有此病的婴儿表现出大部分铜缺乏的症状。这种情况通常是致命的，寿命约为两年。诊断很困难，因为这些儿童出生后看起来相对正常，可能需要几周或几个月才能表现出严重症状。这种情况强调了通过母亲对胎儿进行营养监测的必要性。Baumslag已经指出了使用TMA进行此目的的实用性。通过母亲进行铜补充应该可以为胎儿提供这种营养素，因为铜可以轻松跨过胎盘。
其他与铜缺乏有关的疾病包括免疫反应（细胞水平）的抑制，乳糜泻，胰腺囊性纤维化47以及头发和皮肤失色48。适当采样的TMA检测可以提供有关营养铜状态的良好指标以及与其他协同作用和拮抗微量元素之间的关系。
这些信息表明，任何拮抗铜储存的因素都可以被视为具有抗病毒特性。而增强铜储存的维生素D、B1、B12和B10等协同因素可以被视为具有抗细菌特性（见图1和2）。例如，被认为是抗感染维生素的维生素A可以被具体分类为抗病毒。维生素C和锌也是如此。然而，锌、维生素C和维生素A与铜相互拮抗；如果摄入过多，会促进感染过程，特别是细菌性感染。TMA研究表明，慢性念珠菌病经常与铜过多相关。因此，与铜相拮抗的矿物质和维生素可以被视为具有抗真菌和抗酵母特性（见图1和2）。
肿瘤和铜
TMA检查发现某些类型的恶性肿瘤常伴有低铜水平，这些肿瘤大多属于分解代谢或高度转移性的类型。组织铁/铜水平可能存在或不存在，这取决于恶性肿瘤的类型。有报道称，在何杰金氏病的组织和淋巴结中发现组织铁积聚。TMA研究揭示了某些恶性肿瘤条件下对铜需求量的增加。铜的必要性是显而易见的，因为它在呼吸酶系统中发挥着作用，并参与超氧化物歧化酶活性，帮助保护细胞免受氧毒性的损害。细胞色素c氧化酶是电子传递链中的末端氧化酶，依赖于铜。细胞色素c氧化酶活性的降低导致线粒体在严重铜缺乏的情况下变大和畸形。动物研究已经证实了某些铜化合物作为抗肿瘤剂的作用。添加铜可以减少肿瘤生长，减少转移并增加某些肿瘤动物的生存率。几篇报道表明，某些恶性肿瘤的严重程度与血清铜水平上升，并在缓解后恢复正常。
据报道，与铜缺乏相关的其他疾病包括免疫反应抑制（细胞免疫），乳糜泻，胰腺囊性纤维化和头发和皮肤色素丧失。TMA研究发现，低组织铜水平通常伴随着痛风，高血压，抗生素敏感性，多动症，高血糖，情绪障碍（躁郁症），1型失眠症和交感神经内分泌活动增加等其他病症。
影响铜缺乏的因素
矿物质 图1显示了对铜具有拮抗作用的矿物质。长期高摄入这些元素，单独或结合使用，可以产生铜缺乏症，特别是当营养或组织铜状况较低时。图1中显示的营养矿物质可用于治疗铜中毒。然而，铜补充剂可以有助于减少一些重金属的毒性影响，以及抑制它们的吸收。Fields等人的一份报告表明，摄入果糖会对铜产生不良影响。动物喂食果糖后，铜缺乏症恶化，并导致肝脏脂肪变性。
维生素
与铜相互作用的维生素如图2所示。过量摄入任何一种或组合的这些维生素都可能会导致或加重现有的铜缺乏症。相反，过量摄入或滞留的铜可能会导致这些维生素中的任何一种或组合的缺乏或增加其需求。
值得注意的是，铜缺乏与维生素C缺乏具有相似之处。由于许多铜缺乏的变化类似于坏血病，因此铜和维生素C缺乏的许多症状相似，很难区分。在评估铜状态之前，高剂量的维生素C摄入应谨慎，因为已知维生素C会对铜产生拮抗作用，或者对需要铜的酶产生影响。铜缺乏的生化缺陷可以描述为铜缺乏性坏血病(CDS)。虽然CDS的生化缺陷机制与维生素C缺乏性坏血病不同，但过量的维生素C摄入可以产生CDS。反过来，过量的铜摄入或组织积累会增加维生素C的需求。
铜通常通过肾上腺刺激由肝脏排泄。已经证明，肾上腺类固醇的给予可以增加铜的排泄。增加交感神经内分泌活动会倾向于增加铜的消耗或增加其需求，因为代谢需求增加。交感神经内分泌包括甲状腺、肾上腺皮质（糖皮质激素）、肾上腺髓质和前垂体。
营养学上很少出现单一的营养素缺乏
其他营养缺乏和过量通常都会参与进来。从图1和2可以看出，在铜缺乏的情况下可能会导致维生素和矿物质中毒。例如，在铜缺乏状态下，维生素A、C、B6、B3和B5的需求降低。相反，通过提供足够的铜，可以减轻大多数这些维生素的过量影响。尤其是维生素A的过量摄入可以通过补充铜来减轻其不良影响。需要增加摄入量的维生素称为协同维生素，包括维生素D、B1、B12、C和叶酸（B10）。补充协同维生素可以有助于减轻铜缺乏的影响，恢复铜平衡。例如，肾上腺皮质激素的过量会降低铜的吸收能力，并拮抗维生素D的代谢作用。维生素D可以拮抗皮质激素的过量作用，从而提高铜的吸收能力。这一概念可应用于帮助减轻类固醇治疗的副作用。
与铜协同作用的矿物质包括钙、钴、硒、钠和铁。铜缺乏引起的佝偻病性骨变可能与铜-维生素D-钙的关系有关。一些维生素和矿物质既有协同作用也有拮抗作用。这是由于它们与铜在代谢功能中的相互关系，例如需要足够的铁和铜来产生血红蛋白。但是过量的铁摄入会在肠道水平上拮抗铜的吸收。
铜中毒在美国很常见。TMA研究表明，大部分人的组织铜含量都超过了正常范围。这种情况因铜和锌含量的高低而在地理上有所不同，也与使用铜水管和牙科义齿有关。饲料添加铜以及在蔬菜和谷物上喷洒防止真菌和藻类生长的铜也使铜进入食物链。报道显示，美国人的铜摄入量约为每天3-5毫克。印度人的摄入量更高，平均每天接近6毫克，有些地区高达13毫克。
我们已经了解到，代谢差异使得某些人比其他人更容易保留铜，即使暴露情况相同。我们通过TMA研究观察到，素食者似乎比非素食者更容易保留铜。Henkin60报告称，肾上腺功能不全的患者血清铜水平较高，通过荷尔蒙疗法改善。副交感神经内分泌活动的增加会使个体易于因铜排泄减少而导致铜负担增加。副交感神经内分泌包括胰腺、甲状旁腺和类固醇激素。铜是一种镇静矿物质，当过量时，它会刺激合成代谢活动并增加副交感神经活动。
TMA检查经常显示口服避孕药的女性组织铜水平升高，这一点已经被其他研究证实，同时铜宫内节育器使用的女性也如此。由于妊娠的最后三个月铜水平会升高，如果多次怀孕的间隔时间不长，就很容易发现多胎妇女出现过多的组织铜积累，尤其是这些妇女自身的组织铜水平本来就比较高，这也会导致孩子遗传性铜中毒的风险增加。
铜中毒可能发生在存在图1和2所示的对抗营养素缺乏，尤其是维生素B6、B3、B5、A和矿物质锌和铁的情况下。这些营养素的需求在怀孕期间、口服避孕药和雌激素治疗期间已知会增加。克里希纳马查里报告称，在患有糙皮病（B3缺乏症）的人中，铜吸收增加。先前讨论的许多协同维生素和矿物质的过度摄入也可能导致铜中毒。在威尔逊氏病方面，应探索这些因素，威尔逊氏病是一种代谢错误，由于铜蓝蛋白缺乏导致肝脏中积累有毒量的铜。威尔逊氏病不会导致铜含量升高的头发，但会导致组织和器官中除肝外的铜积累。在眼中，过度的铜积累通常会导致Kayser-Fleischer环在角膜上出现，这是该疾病的诊断标志。在镰状细胞贫血患者中也注意到了铜的增加积累。
胆汁排泄减少或阻塞会增加铜的积累，即使铜的摄入量不过量。这种类型的铜积累可能在涉及数年的长时间内发展。过多的雌激素被认为有助于胆囊淤积以及胆固醇和钙结石的形成。发现女性，特别是曾经怀孕的女性患上胆石症的概率更高。在怀孕期间雌激素水平的升高和口服避孕药的使用已被报道可持续产生肝脏排泄功能的缺陷。病毒感染，如单核细胞增多症和肝炎，也可能导致铜的积累增加。在具有这些病史的个体中，经常观察到高组织铜水平。过多的组织铜是否导致病毒的表现或病毒感染是否导致组织铜的增加仍是有争议的，但我们可以想到锌的抗铜作用是否是其抗病毒作用的原因。
药物可能导致铜中毒。铜的主要排泄途径是通过肠道，因此，任何抑制肝内或肝外排泄的因素都可能潜在地促进铜中毒的发生。除雌激素外，还有许多药物可以促进胆汁淤积，如含有苯噻嗪衍生物、氯硝西泮、地西泮、去甲胺、丙咪嗪等的精神药、镇静剂和安定剂。它们的常见商标名称有Thorazine、Stelazine、Temaril、Norpramin、Tofranil、Librium和Miltown；含有氯噻嗪的商标名称包括Diupres和Diuril，用于利尿剂和降压剂；tolbutamide和chlorpropamide用于抗糖尿病和口服降糖药物，商标名称包括Diabenese和Orinase；carbamazepine用于控制惊厥障碍和严重神经痛，商标名称为Tegretol；thiouracil和methi-mazole，商标名称为Tapazole，用作抗甲状腺制剂；indomethacine，商标名称为Indocin，用于镇痛剂和抗炎制剂；含有格利酮-富林的抗真菌制剂，商标名称包括Fulvicin-U/F和Grifulvin。这只是常见处方药的部分清单；有关详细信息，请咨询《医师处方参考书》。
甲状腺功能不全和铜
多年来已经注意到，在甲状腺功能不足的情况下，组织铜的升高是常见的发现。铜对甲状腺功能的影响涉及多种机制。首先，通过对铁的铜拮抗作用。Dillman和同事报告称，缺铁会导致甲状腺功能不足。其他研究人员得出结论，铁状态和甲状腺功能似乎具有相互关系，因为铁缺乏可能会影响甲状腺功能，并且铁储备可以反映甲状腺功能。
铜还可以通过胰岛素的作用影响甲状腺功能。已知胰岛素拮抗甲状腺功能。通过TMA图案的观察，注意到组织中铜的升高与胰岛素的增加分泌有关；因此可以想象铜增强了胰岛素的分泌。研究表明，高雌激素与高胰岛素水平相关。已知在妊娠期间血浆胰岛素水平升高，在最后一个三分之一阶段最高。而在雌激素治疗期间也观察到了同样的胰岛素效应。虽然目前还没有证实铜对胰岛素的直接作用，但已证实雌激素不会产生胰岛素升高。可以怀疑铜对钙-维生素D协同关系的影响是间接的。从TMA研究中可以明显看出，铜增加了钙的组织保留，而钙被知道介导了胰岛素的释放。维生素D代谢产物（1, 25(OH)2 D3）增强了胰岛素的合成，而胰岛素又增强了维生素D代谢产物的合成。由于锌是胰岛素储存所需的，因此铜拮抗锌可能是导致胰岛素涌入血浆的原因。
这些症状是通过TMA研究常见的与组织内铜累积过多有关的其他情况，包括慢性EBV和CMV感染，情感障碍（抑郁症），低血糖，疲劳，纤维瘤，低血压，短暂的高血压，厌食症，经前综合症，艾滋病，皮肤病，子宫内膜异位症，不孕不育，脱发，第二型失眠和前额头头痛。
一般来说，经常发现成年人体内铜含量升高的人有右脑优势的倾向。他们通常情感丰富，有艺术天赋。那些从事创意型职业或爱好的人，如艺术家、雕塑家、音乐家和演员，其TMA测试往往倾向于高组织铜或低锌铜比率，而那些组织铜低或高锌铜比率的人往往倾向于左脑优势，并经常从事智力活动。
结论
铜营养的重要性显而易见，因为它在酶系统中是必需的。通常，人们更加关注铜中毒的不良影响，而忽视了铜缺乏。然而，铜平衡特别是与其他营养素的关系同样重要。我们应该和对待铜中毒一样重视可能的铜缺乏。